Teknik baru dapat mengarah pada transplantasi sel induk yang lebih aman – Majalah Time.com

Untuk leukemia yang sulit diobati, limfoma, dan kanker darah lainnya, transplantasi sel punca adalah perawatan standar emas. Prosedur ini melibatkan penggantian sel induk pembentuk darah pasien sendiri dengan sel induk donor dan, dalam prosesnya, membasmi sel kanker dalam darah, kelenjar getah bening, dan sumsum tulang.

Tetapi banyak pasien dengan kanker darah mematikan seperti itu terlalu rapuh untuk menjalani transplantasi sel induk. Itu karena sel induk pasien terlebih dahulu harus dihancurkan dengan kemoterapi intensif dan terkadang radiasi total tubuh sebelum sel induk donor diinfuskan. Regimen yang disebut conditioning ini memberi ruang bagi sel punca donor yang masuk, membantu membuang sel kanker yang tersisa di dalam tubuh, dan menguras sistem imun pasien sehingga tidak bisa menyerang sel punca donor. Namun, toksisitas dan penekanan sistem kekebalan yang disebabkan oleh rejimen pengkondisian menempatkan pasien pada risiko tinggi infeksi, kerusakan organ dan efek samping yang mengancam jiwa lainnya.

Sekarang, dengan mempelajari tikus, para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis telah mengembangkan metode transplantasi sel punca yang tidak memerlukan radiasi atau kemoterapi. Sebaliknya, strategi tersebut mengambil pendekatan imunoterapi, menggabungkan eliminasi yang ditargetkan dari sel induk pembentuk darah di sumsum tulang dengan obat modulasi kekebalan untuk mencegah sistem kekebalan menolak sel induk donor baru. Dengan teknik baru, tikus menjalani transplantasi sel induk yang sukses dari tikus yang tidak berhubungan tanpa bukti jumlah sel darah rendah yang berbahaya yang merupakan ciri dari prosedur tradisional. Data tersebut juga menunjukkan bahwa transplantasi sel punca semacam itu dapat efektif melawan leukemia.

Studi yang tersedia online di Journal of Clinical Investigation ini membuka pintu untuk transplantasi sel induk yang lebih aman, yang berarti lebih banyak pasien dengan berbagai jenis kanker darah dapat menerima terapi kuratif yang berpotensi ini, dan ini dapat dianggap sebagai pengobatan untuk penyakit lain, seperti seperti anemia sel sabit atau kelainan genetik lainnya, yang kurang mengancam jiwa.

“Untuk dapat melakukan transplantasi sel induk tanpa harus memberikan radiasi atau kemoterapi akan menjadi transformatif,” kata penulis senior dan ahli onkologi medis. John F. DiPersio, MD, PhD, Profesor Kedokteran Virginia E. & Sam J. Golman dan kepala Divisi Onkologi di Fakultas Kedokteran Universitas Washington. “Itu bisa menghilangkan jumlah sel darah yang sangat rendah, komplikasi pendarahan, kerusakan organ, dan infeksi. Ini memiliki implikasi khusus untuk melakukan transplantasi sumsum tulang atau terapi gen untuk pasien dengan penyakit non-kanker seperti anemia sel sabit, di mana toksisitas dari kemoterapi atau pengkondisian terkait radiasi penting untuk dihindari. Kami memiliki lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan sebelum kami siap untuk menerjemahkan temuan ini kepada orang-orang, tetapi kami didorong oleh hasil penelitian ini.”

Sebagai alternatif kemoterapi dosis tinggi dan radiasi seluruh tubuh, DiPersio, yang juga mengarahkan Pusat Imunoterapi Gen & Seluler, dan rekan-rekannya memanfaatkan obat-obatan yang beracun bagi sel, dan menempelkan obat ini pada antibodi yang menargetkan protein permukaan spesifik yang diekspresikan terutama pada sel induk sumsum tulang. Hanya ketika antibodi-obat konjugat (ADCs) mengikat protein spesifik mereka kemudian diinternalisasi oleh sel induk, yang mengarah pada pelepasan muatan obat di dalam sel dan, pada akhirnya, kematian sel. Menggunakan saporin turunan risin sebagai muatan obat, para peneliti menghasilkan dua ADC yang berbeda untuk menargetkan dua protein spesifik yang ditemukan di permukaan sel induk darah, yang meminimalkan potensi mereka untuk menyebabkan kerusakan pada jenis sel lain.

Untuk mencegah sistem kekebalan penerima kemudian menolak sel donor, para peneliti memperlakukan tikus dengan senyawa imunosupresif yang disebut inhibitor Janus kinase (JAK). Dalam penelitian ini, para peneliti terutama menggunakan baricitinib, yang disetujui oleh Food and Drug Administration untuk mengobati rheumatoid arthritis. Mereka menemukan bahwa baricitinib mencegah sel kekebalan penerima, termasuk sel T dan sel pembunuh alami, menyerang sel induk donor.

“Dengan menggabungkan konjugat obat-antibodi dengan inhibitor JAK, kami dapat mencapai transplantasi yang berhasil antara dua jenis tikus yang sama sekali tidak terkait,” kata penulis pertama. Stephen P. Persaud, MD, PhD, seorang instruktur di bidang patologi dan imunologi. “Transplantasi yang berhasil melintasi penghalang imunologis yang begitu ketat menjanjikan untuk akhirnya dapat memanfaatkan teknik ini untuk pasien dengan leukemia.”

Para peneliti juga menemukan bahwa teknik baru mencapai keseimbangan antara sel-sel kekebalan donor yang menyerang sel-sel leukemia – yang disebut efek graft-versus-leukemia – pada model tikus leukemia yang umum dan tidak menyerang jaringan sehat penerima, suatu kondisi berbahaya yang disebut graft- penyakit versus host. Tikus dalam penelitian ini tidak mengembangkan penyakit graft-versus-host karena obat penekan kekebalan mencegahnya, keuntungan unik dan signifikan lainnya dari pendekatan ini, menurut para peneliti.

“Ketika Anda memberikan inhibitor JAK sejak awal, ada bukti bahwa mereka mencegah berkembangnya penyakit graft-versus-host di kemudian hari,” kata DiPersio, yang menjabat sebagai wakil direktur JAK. Pusat Kanker Siteman di Rumah Sakit Barnes-Yahudi dan Fakultas Kedokteran Universitas Washington. “Selain itu, tidak seperti transplantasi biasa yang menggunakan radiasi dan kemoterapi sebagai pengkondisian transplantasi, tidak ada tikus yang mengalami pengurangan jumlah darah mereka, yang merupakan komplikasi utama yang mengancam jiwa dari transplantasi sel induk tradisional. Kemoterapi dan radiasi menghancurkan semua sel tua sekaligus. Dengan strategi baru, sel-sel lama secara perlahan digantikan oleh sel-sel donor, sehingga kami tidak pernah melihat penurunan jumlah sel darah pada tikus-tikus ini. Jumlah sel darah tampak normal secara keseluruhan, dan pada akhirnya, kami dapat melihat bahwa semua sel darah berasal dari sel donor baru.”

Setelah jangka waktu tertentu, para peneliti menemukan bahwa mereka dapat secara bertahap mengurangi inhibitor JAK dan, setelah sel induk donor benar-benar menggantikan sel asli, menghentikan penekanan kekebalan sama sekali.

“Kami telah menunjukkan bahwa kami dapat menggunakan rejimen yang relatif sederhana ini yang minimal beracun untuk transplantasi sel induk donor melintasi hambatan imunologis pada tikus,” kata Persaud. “Kami membutuhkan lebih banyak penelitian untuk melihat apakah strategi yang sama dapat diterapkan pada manusia. Kami sedang bekerja untuk mengoptimalkan teknik pada tikus, dan kemudian kami kemungkinan akan mengujinya pada model hewan leukemia lainnya sebelum kami mulai merencanakan uji klinis untuk menyelidiki strategi pada pasien.”

Sumber: Universitas Washington di St. Louis