[ad_1]
Para peneliti di sini membahas ciri-ciri pembeda dari sel tua dan cara-cara yang diketahui untuk menargetkan fitur-fitur tersebut untuk menghancurkan sel-sel ini secara selektif. Sel-sel tua menumpuk seiring bertambahnya usia seluruh tubuh, kemungkinan konsekuensi dari percepatan kecepatan penciptaan dan a kecepatan penghancuran yang lebih lambat oleh sistem kekebalan. Sel-sel yang salah ini berhenti bereplikasi dan mengeluarkan campuran sinyal yang kuat yang memicu peradangan kronis dan mengganggu struktur dan fungsi jaringan normal. Penghapusan sedikitnya sepertiga dari sel-sel tua yang ada pada tikus tua menghasilkan pembalikan yang cukup mengesankan penuaan dan penyakit terkait usia.
Kredit gambar: Pixabay (Lisensi Pixabay gratis)
Karena sel-sel tua sangat heterogen dalam biologi molekuler dan fungsi fisiologisnya, diperlukan strategi yang ditargetkan yang idealnya melestarikan sel-sel tua dalam konteks yang menguntungkan sambil menghilangkan efek yang merugikan. Secara umum, terapi ini dapat dipecah menjadi kategori utama: senomorfik dan senolitik obat, meskipun klasifikasi ini mungkin sewenang-wenang sebagai agen dengan efek senomorfik dalam satu jenis sel atau konteks mungkin senolitik yang lain dan sebaliknya. Senyawa senomorfik menargetkan patologis SASP pensinyalan, sementara senolitik menghilangkan sel-sel tua yang mendasari yang melepaskan faktor SASP yang merusak. Senomorfik dibahas di tempat lain, tetapi secara singkat senomorfik mencegah produksi, memusuhi atau menetralkan komponen SASP, dan biasanya memerlukan pemberian terus menerus. Kami malah akan fokus pada strategi senolitik yang muncul yang membahas akar penyebab patologi penuaan, sel tua, menghasilkan pleiotropik manfaat dengan administrasi intermiten.
Sementara senolitik pertama dikembangkan menggunakan pendekatan informasi bioinformatika yang bertujuan untuk mengganggu jalur anti-apoptosis sel tua (SCAPs) dan jaringan pro-survival lainnya, kelas telah diperluas untuk memanfaatkan fitur penuaan tambahan dan meningkatkan pembersihan yang dimediasi kekebalan. Secara umum, agen generasi pertama bertindak dengan menonaktifkan SCAP secara sementara, menyebabkan sel-sel tua dengan SASP yang merusak jaringan untuk bunuh diri. Yang penting, sementara semua strategi senolitik dapat menimbulkan efek di luar target atau mengganggu populasi yang menguntungkan, ini seringkali dapat dibatasi karena sebagian besar terapi dapat menerima strategi pemberian dosis ‘tabrak lari’ intermiten yang tidak memerlukan pemberian harian, atau bahkan mingguan. .
Karakterisasi sel senescent telah mengungkapkan penanda unik yang berfungsi sebagai self-associated senescence.antigen. Ini dapat dikooptasi untuk aktivitas dan pembersihan senolitik yang dimediasi sistem kekebalan. A penelitian baru-baru ini mengambil keuntungan dari ini menggunakan reseptor antigen chimeric (CAR) sel T ditargetkan terhadap reseptor aktivator plasminogen tipe urokinase (uPAR) di sebuah model tikus. uPAR dikaitkan dengan matriks ekstraselular remodeling yang diregulasi pada permukaan sel sel tua selama replikasi, onkogenpenuaan yang diinduksi dan diinduksi toksisitas. Sitotoksik Sel T CAR mampu secara selektif membersihkan sel-sel tua yang mengekspresikan uPAR in vitro dan in vivo.
Obat senolitik prototipe dikembangkan untuk menargetkan jaringan SCAP. Berbeda dengan pendekatan satu obat, satu target, penghambatan SCAP dapat berinteraksi dengan beberapa sinyal pro-survival sekaligus. Akibatnya, senolitik awal ini biasanya memiliki beberapa mekanisme aksi farmakologis yang berinteraksi secara sinergis. Contoh utama dari ini adalah flavonoid fisetin sebaik dasatinib dan quecertin (D + Q), yang telah dimanfaatkan dan ditinjau secara menyeluruh. Singkatnya, meskipun mekanisme aksi yang tepat tidak diketahui (seperti halnya kebanyakan agen), kombinasi D + Q memberikan aktivitas senolitik spektrum luas melalui interferensi dengan beberapa jaringan pro-survival.
Aspek tambahan sel tua bermanfaat untuk diarahkan senolisis. Salah satu fitur tersebut adalah peningkatannya lisosom enzim aktivitas. Ini dapat dimanfaatkan dengan menggunakan prodrugs yang dibelah dan diaktifkan oleh enzim lisosom SA-β-gal atau dengan memasukkan bahan kimia sitotoksik ke dalam galakto-polimer-dilapisi partikel nano yang dapat secara istimewa dilepaskan ke dalam sel-sel tua. Selanjutnya, di luar perannya sebagai sistem daur ulang seluler, autofagi dapat menyebabkan aktivasi jalur kematian sel ketika sangat aktif di bawah tekanan terus-menerus. Autophagy dihambat dalam sel-sel tua, tetapi sel-sel tua siap untuk kematian sel setelah dorongan autophagic. Ini ditunjukkan oleh induksi autophagy dan senolisis berikutnya.
Tautan: https://doi.org/10.1038/s43587-021-00121-8
Sumber: Melawan Penuaan!
[ad_2]
