Mutasi yang Dipelajari dengan Baik yang Memperpanjang Kehidupan pada Mamalia

Mutasi mempengaruhi hormon pertumbuhan metabolisme dan insulin metabolisme, dan yang mengarah pada umur panjang, dipelajari dengan baik pada mamalia. Tikus yang hidup paling lama adalah tikus yang reseptor hormon pertumbuhan tersingkir. Sayangnya ini, seperti banyak intervensi yang terkait dengan pertumbuhan, penginderaan nutrisi, dan sejenisnya, menghasilkan efek yang jauh lebih besar pada rentang hidup spesies berumur pendek daripada spesies berumur panjang. Manusia dengan mutasi kehilangan fungsi analog di reseptor hormon pertumbuhan mungkin tahan terhadap beberapa penyakit umum yang berkaitan dengan usia, tetapi tidak hidup lebih lama daripada kita semua.

Pada tahun 1996, sebuah laporan tentang umur panjang yang diperpanjang pada tikus homozigot untuk sebuah mutasi memproduksi hormon pertumbuhan (GH) kekurangan dengan cepat diikuti oleh demonstrasi ekstensif homologi antara salah satu gen kunci umur panjang dalam cacing, Caenorhabditis elegans, dan gen yang mengkode reseptor insulin dan reseptor faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-1) pada mamalia. Karena GH adalah penentu utama hati IGF-1 ekspresi dan tingkat IGF-1 yang bersirkulasi, dan memiliki dampak besar pada sinyal insulin, temuan ini mengarah pada kesimpulan yang menarik bahwa pensinyalan faktor pertumbuhan insulin/insulin-like (IIS) adalah dilestarikan secara evolusioner mekanisme yang mengontrol penuaan pada organisme mulai dari ragi dan cacing hingga serangga dan mamalia.

Pekerjaan selanjutnya memberikan banyak bukti untuk mendukung realisasi yang menarik ini, dan ini telah mengarah pada fokus pada IIS, daripada pensinyalan GH, dalam menganalisis kontrol genetik penuaan mamalia. Ini adalah perbedaan penting. Meskipun biosintesis dan plasma darah tingkat GH dan IGF-1 terkait erat, tindakan ini hormon tidak identik dan, dalam beberapa kasus, berlawanan. Misalnya, IGF-1 meniru beberapa tindakan insulin dan mempromosikan sensitivitas insulin, sementara GH anti-insulinemia dan mempromosikan resistensi insulin; IGF-1 mempromosikan deposisi lemak, sementara GH adalah lipolitik. Tindakan GH tidak dibagi dengan IGF-1 termasuk efek lain yang relevan dengan penuaan seperti dampak pada produksi radikal reaktif dan pertahanan anti-oksidatif, Kerusakan dan perbaikan DNA, pemrograman ulang makrofag, folikel primordial ovarium menyimpan, resorpsi tulang dan turnover, disfungsi ginjal, dan fungsi kognitif.

Berbeda dengan perpanjangan umur panjang yang luar biasa pada tikus betina dan jantan yang kekurangan reseptor GH atau GH, dampak penurunan pensinyalan IGF-1 pada umur panjang tikus IGF1R ± dan tikus yang diobati dengan antibodi ke reseptor IGF-1 sederhana dan hanya terlihat pada satu jenis kelamin. Perbedaan antara efek penurunan sinyal IGF-1 dan GH ini kemungkinan terkait dengan IGF-1 yang memberikan efek menguntungkan dan merugikan pada penuaan dan penyakit terkait usia (termasuk efek berlawanan pada risiko diabetes tipe 2 vs penyakit kardiovaskular dan penurunan kognitif) dan GH terutama memiliki efek “pro-penuaan”. Kedua hormon mempengaruhi pertumbuhan, tetapi efek metabolisme GH secara signifikan lebih besar.

Tautan: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.667355

Sumber: Melawan Penuaan!