[ad_1]
Memanfaatkan regenerasi alami
Studi Dudakov dan Kinsella berfokus pada timus, organ di mana sel-sel kekebalan yang dikenal sebagai sel T berkembang. Sel T dapat membantu tubuh melawan infeksi dan kanker dengan menggunakan reseptor sel T khusus, atau TCR, untuk memburu sel yang terinfeksi atau berpenyakit. Tubuh kita tidak dapat mengetahui infeksi mana yang akan kita hadapi di masa depan, atau di mana tumor akan muncul nanti, jadi kita menghasilkan jutaan sel T dengan TCR unik untuk menghadapi bahaya yang belum terpenuhi.
Ada banyak situasi medis di mana Dudakov membayangkan bahwa meningkatkan jumlah sel T kami dapat membantu. Perawatan kanker tertentu, seperti kemoterapi, radiasi dan transplantasi sumsum tulang, menghapus sel-sel kekebalan, termasuk sel T, dan membuat pasien rentan terhadap infeksi saat mereka menunggu sistem kekebalan mereka bangkit kembali. Perawatan peningkatan sel T juga dapat membuat vaksin lebih efektif dan meningkatkan imunoterapi kanker.
“Tetapi dalam setiap situasi itu, Anda bergantung pada sel T yang ada yang dapat melihat sel yang terinfeksi atau kanker,” kata Dudakov.
Ini berarti bahwa kerusakan pada timus yang juga menghapus produksi sel T dapat secara efektif membuat sistem kekebalan tubuh kita buta (atau setidaknya sangat rabun jauh) terhadap penyakit.
Sayangnya, timus adalah organ yang halus. Kemoterapi, radiasi, bahkan infeksi dan penuaan semuanya berpengaruh pada kemampuannya untuk menggiring sel T yang berkembang keluar ke dalam tubuh. (Dan penurunan timus terkait penuaan tidak bertahap: Pubertas mendorong timus ke dalam selip menurun permanen.)
“Tapi untungnya, timus memiliki kapasitas yang luar biasa untuk pembaruan,” kata Dudakov.
Dia ingin mengembangkan terapi yang memanfaatkan kapasitas regeneratif alami ini untuk membantu meningkatkan kemampuan orang melawan kanker dan melawan infeksi.
Mengorkestrasi pembaruan timus
Sebelum penelitian saat ini, Dudakov dan Kinsella telah membuat sketsa garis besar proses pembaruan timus. Ini termasuk mengidentifikasi molekul yang mengatur dua jalur regeneratif terpisah (satu dipicu oleh molekul yang disebut IL-22, dan lainnya oleh Bmp-4), dan menunjukkan bahwa kerusakan itu sendiri yang memicu timus untuk memperbarui. Mereka juga menemukan bahwa kerusakan pada timus memicu regenerasinya dengan menghancurkan sementara proses perkembangan timus yang normal.
Sel T yang berkembang di timus menjalani proses “pendidikan” ketat yang memastikan bahwa kita tidak terjebak dengan banyak sel T matang yang tidak dapat mengenali tanda-tanda penyakit, atau siap menyerang jaringan sehat kita alih-alih terinfeksi. sel. Kebanyakan sel T tidak berhasil dipotong dan disingkirkan, mati dalam jumlah ribuan.
Pekerjaan sebelumnya oleh Dudakov dan Kinsella menyarankan bahwa sel T mati dan sekarat bertindak sebagai rem regenerasi. Ketika kerusakan pada timus menghapus sel T – bertahan dan mati sama – rem ini dihapus, dan mekanisme pembaruan mengaum untuk mengisi kekosongan.
Meskipun Kinsella dan Dudakov tahu bahwa sel T yang sekarat entah bagaimana bertindak sebagai rem untuk menahan IL-22 dan Bmp-4 — dan regenerasi timus — ditekan, mereka tidak tahu caranya. Menguraikan molekul yang membentuk sensor dan sistem penekan ini (saklar orang mati yang aktif setelah kerusakan melenyapkan sel T) akan mengungkapkan target potensial yang dapat mereka manipulasi untuk mendorong regenerasi.
Sel-sel yang membantu timus mengisi dirinya sendiri dengan sel T bukanlah sel T itu sendiri, tetapi sel aksesori yang mendukung sel T muda saat mereka membersihkan – atau melewatkan – rintangan perkembangan mereka. Kinsella menemukan bahwa sel aksesori inilah yang merasakan sel T yang sekarat. Dengan teknisi Lab Dudakov Cindy Evandy, dia kemudian menguraikan relai molekuler yang mengarah dari kerusakan timus ke Bmp-4 dan IL-22 (yang mengaktifkan regenerasi timus), mengidentifikasi beberapa molekul kunci di sepanjang jalan. Kemudian, para peneliti menguji apakah mereka bisa melakukan intervensi.
Kinsella dan Evandy menilai apakah memblokir salah satu pemain, yang disebut Rac1, (dengan demikian meningkatkan IL-22 dan Bmp-4) membantu meningkatkan fungsi timus setelah kerusakan. Mereka merawat tikus dengan inhibitor Rac1 eksperimental setelah memaparkan mereka pada radiasi (mirip dengan rejimen peledakan timus yang diterima pasien sebelum transplantasi sumsum tulang). Tikus yang diobati dengan inhibitor Rac1 menghasilkan lebih banyak sel T daripada tikus yang tidak diobati atau tikus yang diobati yang tidak memiliki molekul di jalur penginderaan kematian sel T.
Temuan membuka jendela baru pada regenerasi di timus, Kinsella mengatakan: “Sebelum penelitian ini, tidak banyak yang diketahui tentang regulator negatif regenerasi.”
Langkah selanjutnya: pengembangan obat
Para peneliti sekarang bekerja untuk menerjemahkan temuan mereka ke klinik – meskipun mereka mengingatkan bahwa masih ada jalan yang harus ditempuh. Dia dan Dudakov juga bekerja untuk menunjukkan bahwa meningkatkan regenerasi timus juga dapat meningkatkan respons kekebalan pada tikus yang lebih tua, sebuah langkah menuju pengembangan perawatan peningkat kekebalan untuk membantu melawan penurunan kekebalan terkait usia pada manusia. Idealnya, perawatan semacam itu akan membantu membuat vaksin — bahkan mungkin termasuk yang membantu mengekang pandemi COVID-19 — lebih protektif dan tahan lama untuk mengurangi kebutuhan akan booster.
Para peneliti juga menggali lebih dalam hubungan antara kematian sel dan pembaruan yang mereka temukan di timus dan berpikir dapat meluas ke jaringan lain.
Mungkin rintangan terbesar saat ini adalah kurangnya inhibitor Rac1 yang tersedia untuk penggunaan klinis. Tapi Dudakov dan Kinsella penuh harapan; molekul yang terkait dengan Rac1, secara kolektif disebut Rho GTPase, telah terlibat dalam banyak penyakit, dan merupakan bidang penyelidikan aktif oleh perusahaan farmasi.
“Untuk memajukannya, itu benar-benar akan membutuhkan obat itu sendiri,” kata Dudakov. “Dan di situlah kami berada, saat ini, mencoba mengembangkan senyawa yang dapat digunakan secara klinis.”
Sabrina Richards, staf penulis di Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson, telah menulis tentang penelitian ilmiah dan lingkungan untuk The Scientist dan Majalah OnEarth. Dia memiliki gelar Ph.D. dalam imunologi dari University of Washington, MA dalam jurnalisme dan sertifikat lanjutan dari Program Pelaporan Sains, Kesehatan dan Lingkungan di Universitas New York.
[ad_2]
