Para peneliti menemukan pengatur sel induk darah utama

Protein yang mengatur cara DNA dibungkus dalam kromosom memiliki peran utama dalam fungsi yang sehat dari sel induk darah, yang memproduksi semua sel darah dalam tubuh, menurut sebuah studi baru dari para peneliti di Weill Cornell Medicine.

Protein, yang dikenal sebagai histone H3.3, mengatur struktur seperti gulungan di sekitar DNA yang dibungkus tanaman, hewan, dan sebagian besar organisme lain. Histon memungkinkan DNA untuk dipadatkan dengan rapat, dan berfungsi sebagai platform untuk modifikasi kimia kecil – yang dikenal sebagai modifikasi epigenetik – yang dapat melonggarkan atau mengencangkan DNA yang dibungkus untuk mengontrol aktivitas gen lokal.

Studi, yang muncul dalam Biologi Sel Alam, meneliti peran H3.3 dalam sel punca darah, juga dikenal sebagai sel punca hematopoietik (HSC), yang menjadi fokus utama upaya pengembangan pengobatan berbasis sel punca. Biasanya sebagian besar HSC tetap dalam keadaan seperti batang dan tidak terikat di mana mereka dapat bertahan hidup jangka panjang, memperbarui diri secara perlahan, sementara beberapa HSC matang atau “berdiferensiasi” untuk menghasilkan semua jenis sel darah spesifik garis keturunan yang berbeda.

Studi ini menemukan bahwa H3.3 sangat penting untuk kedua proses; menghapus protein dari HSC menyebabkan berkurangnya kelangsungan hidup HSC, ketidakseimbangan dalam jenis sel darah yang diproduksi oleh HSC dan kelainan lainnya.

“Bagaimana sel induk hematopoietik mengoordinasikan pembaruan diri dan diferensiasi menjadi berbagai jenis sel darah secara seimbang telah menjadi misteri sebagian besar, tetapi penelitian ini membantu kita memahami proses tersebut jauh lebih baik pada tingkat molekuler dan memberi kita banyak petunjuk baru. untuk melanjutkan penyelidikan lebih lanjut,” kata penulis senior studi Dr. Shahin Rafii ’82, direktur Institut Sel Induk Ansary, Kepala Divisi Pengobatan Regeneratif dan Profesor Arthur B. Belfer dalam Pengobatan Genetik di Weill Cornell Medicine.

Studi ini merupakan kolaborasi yang juga melibatkan penulis pendamping dan penulis senior Ying Liu, Ph.D. ’15, dan Peipei Guo, Ph.D. ’16, instruktur senior di Laboratorium Rafii; co-penulis senior Duancheng Wen, asisten profesor penelitian kedokteran reproduksi dalam kebidanan dan ginekologi; dan rekan penulis Steven Josefowicz, asisten profesor patologi dan kedokteran laboratorium dan anggota Pusat Kanker Sandra dan Edward Meyer, semuanya dari Weill Cornell Medicine.

HSC adalah salah satu sel punca yang paling banyak dipelajari karena kepentingannya dalam kesehatan dan penyakit, dan potensinya dalam pengobatan regeneratif. HSC tunggal dapat menimbulkan semua jenis sel darah, dari sel darah merah dan trombosit hingga sel T, sel B dan makrofag yang menelan patogen. Pemahaman yang lebih tepat tentang cara kerja HSC dapat menghasilkan banyak aplikasi termasuk darah yang ditanam di laboratorium untuk transfusi, dan transplantasi HSC yang lebih baik untuk pasien kanker.

H3.3 juga telah menjadi fokus perhatian utama para ahli biologi dalam beberapa tahun terakhir, sebagai bukti pentingnya HSC dan sel induk lainnya – dan perannya dalam berbagai kanker ketika bermutasi – telah meningkat. Tapi apa yang dilakukan histone H3.3 di HSC, dan di jenis sel lain di mana ia muncul, masih jauh dari jelas.

“Menambahkan kompleksitas proyek ini, adalah bahwa dua gen berbeda (H3.3A dan H3.3B) mengkode protein H3.3 yang sama,” kata Wen. “Oleh karena itu, kami harus dengan susah payah menghapus kedua gen pada tikus dengan rekayasa genetika, tugas besar yang membutuhkan banyak manipulasi genetik sel induk.”

“Model tikus kami yang kuat memungkinkan penghapusan protein H3.3 yang dapat diinduksi dan lengkap di semua organ, atau jenis organ tertentu, pada tahap perkembangan tikus tertentu,” kata Liu, yang juga rekan peneliti di lab Rafii. “Dengan menggunakan pendekatan ini, kami menunjukkan bahwa ketidakhadiran H3.3 di masa dewasa terutama menyebabkan penipisan HSC jangka panjang yang memperbarui diri di mana produksi sel darah di masa depan bergantung.

“Yang paling penting,” katanya, “kami menemukan bukti bahwa H3.3 memiliki efeknya pada HSC sebagian dengan menambatkan beberapa tanda epigenetik utama pada gen perkembangan dan retrovirus endogen (ERV), yang merupakan sisa-sisa virus yang pernah dimasukkan ke dalam tubuh kami. DNA nenek moyang evolusioner yang jauh.”

Tim sekarang merencanakan studi lebih lanjut, di HSC dan jenis sel lainnya, untuk memahami lebih detail bagaimana H3.3 memberikan efeknya dan apa yang terjadi jika tidak ada. Lebih penting lagi, mengembangkan pendekatan untuk memantau perintah H3.3 dari lanskap epigenetik dapat memungkinkan mereka meningkatkan produksi darah secara lebih efektif.

Sumber: Universitas Cornell