[ad_1]
Pelipatan protein yang salah kemungkinan merupakan penyebab banyak gangguan degeneratif. Fibrosis kistik, misalnya, disebabkan oleh mutasi pada gen CFTR yang mencegah protein eponymous mengasumsikan konfigurasi yang tepat. Mutasi yang merusak bagaimana lipatan protein lain telah dikaitkan dengan penyakit Alzheimer, Parkinson, dan Huntington.
Sekarang, sebuah studi baru menunjukkan bahwa obat-obatan yang biasa digunakan untuk mengobati cystic fibrosis bekerja dengan secara langsung membantu proses pelipatan protein—mengikat CFTR untuk memastikan bahwa protein memiliki cukup waktu untuk dibentuk. Temuan, diterbitkan di Sel, dapat berfungsi sebagai peta jalan untuk pengembangan obat masa depan untuk mengobati penyakit lain yang disebabkan oleh protein yang salah melipat.
Kredit gambar: Mufid Majnun melalui Pixabay, lisensi gratis
“Mengetahui bagaimana obat-obatan ini mengikat protein memungkinkan kami untuk membangun teori tentang bagaimana korektor pelipatan protein bekerja pada tingkat dasar,” kata penulis pertama Karol Fiedorczuk, seorang postdoc di laboratorium Jue Chen di The Rockefeller University. “Saat menganalisis struktur protein yang terikat pada obat, kita biasanya hanya dapat melihat cuplikan interaksinya. Namun, informasi struktural yang kami peroleh dalam penelitian ini mengungkapkan teori termodinamika tentang bagaimana korektor meningkatkan proses pelipatan CFTR.”
Protein bermasalah
Baru sekitar dua dekade yang lalu pengobatan yang efektif untuk cystic fibrosis tersedia. Sebelum itu, pasien jarang hidup melewati usia 30 tahun. Banyak yang sekarang hidup dengan baik hingga usia 50-an.
Para ilmuwan memahami kontur penyakit dengan cukup baik. Inti dari kondisi genetik ini adalah CFTR, saluran protein yang berada di permukaan sel yang melapisi paru-paru dan saluran pencernaan. Dengan memuntahkan ion klorida, saluran menarik air yang mengencerkan lendir dan mencegahnya menumpuk.
Jika protein tidak terlipat dengan benar, protein akan terurai di dalam sel dan tidak pernah mencapai permukaan. Akibatnya, lendir menumpuk dan mengeras, sehingga sulit untuk bernapas dan mencerna. Dan patogen yang terperangkap dalam lendir bertahan lebih lama, sering menyebabkan infeksi. Oleh karena itu, penyakit paru-paru, masalah GI, dan infeksi merupakan gejala umum cystic fibrosis, bersama dengan malnutrisi, penyakit ginjal, dan infertilitas.
Bahkan pada orang sehat, CFTR cenderung salah lipatan dan dapat terdegradasi sebelum dapat melakukan tugasnya (walaupun cukup protein yang tersisa untuk menjaga tubuh tetap sehat). Mutasi fibrosis kistik memperburuk masalah, membuat protein yang sudah-temperamental bahkan lebih tidak stabil.
“Ketika pasien memiliki mutasi pada gen CFTR, sedikit atau tidak ada protein yang mencapai permukaan sel, atau protein yang mencapai fungsi permukaan secara tidak efisien,” kata Chen.
Merangkak menjadi takik
Para peneliti telah lama mengetahui bahwa kerusakan CFTR adalah akar penyebab cystic fibrosis. Tetapi tampaknya tidak ada pengobatan yang akan datang sampai upaya penyaringan besar-besaran menghasilkan dua kelas obat yang, secara kebetulan, memungkinkan untuk mengelola gejala penyakit.
Awalnya tidak jelas bagaimana kedua obat itu bekerja, meskipun keduanya tidak dapat disangkal efektif. Pada tahun 2019, lab Chen akhirnya dijelaskan mekanismenya dimana obat kelas pertama, yang dikenal sebagai potensiator, penyangga membuka saluran CFTR, memastikan bahwa protein apa pun yang berhasil mencapai permukaan sel dapat secara efisien mengekspor klorida dan menarik air.
Tetapi cara kerja obat jenis kedua, yang dikenal sebagai korektor, membuat para peneliti menggaruk-garuk kepala. Beberapa menduga bahwa korektor entah bagaimana membantu protein untuk melipat dengan benar di tempat pertama, memastikan bahwa mereka berhasil mencapai permukaan sel. “Tetapi bagaimana molekul kecil itu membantu lipatan CFTR sama sekali tidak diketahui,” kata Chen. “Ada berbagai macam teori.”
Chen dan Fiedorczuk sekarang telah memecahkan teka-teki ini, dengan bantuan mikroskop cryo-elektron. Ribuan cuplikan obat yang sedang beraksi menunjukkan bahwa korektor menstabilkan CFTR pada tahap awal biogenesis, meringkuk ke dalam takik di dalam protein dan menahannya di tempatnya. Ini mencegahnya terdegradasi sebelum waktunya, memberinya waktu untuk menyelesaikan pelipatan.
Temuan ini dapat memiliki implikasi luas, memungkinkan pengembangan obat baru untuk spektrum penyakit yang terkait dengan pelipatan protein yang tidak tepat.
“CFTR bukan satu-satunya protein yang terlipat dengan tidak benar,” kata Chen. “Ratusan penyakit disebabkan oleh protein yang gagal membentuk struktur 3D yang benar. Kami sekarang memiliki cara untuk mengidentifikasi molekul yang dapat digunakan untuk mengobati penyakit ini.”
[ad_2]
