Antibodi yang menghambat berbagai sarbecovirus ditemukan

Para ilmuwan telah menemukan antibodi yang dapat mengarah pada pengobatan yang lebih efektif terhadap berbagai sarbecovirus, keluarga virus yang mencakup virus corona SARS-CoV-2 dan variannya.

Antibodi tersebut menetralkan varian SARS-CoV-2, SARS-CoV-2, dan sarbecovirus lainnya di laboratorium, melindungi terhadap infeksi pada penelitian pada hewan, dan tampaknya dapat menggagalkan upaya virus untuk menghindarinya melalui mutasi.

“Temuan kami menunjukkan itu adalah kandidat yang sangat baik untuk pengembangan klinis sebagai pengobatan antibodi monoklonal,” kata David Veesler, peneliti di Howard Hughes Medical Institute dan profesor biokimia di Fakultas Kedokteran Universitas Washington di Seattle, yang memimpin upaya penelitian. dengan Matteo Samuele Pizzuto dan Davide Corti dari Humabs Biomed SA, anak perusahaan dari Vir Biotechnology.

Para peneliti melaporkan temuan mereka di jurnal Science. Young-Jun Park, seorang ilmuwan senior di laboratorium Veesler dan Anna De Marco dari Humabs Biomed adalah penulis utama makalah ini.

Antibodi, yang disebut S2K146, diisolasi dari sel B penghasil antibodi dari pasien yang memiliki COVID-19 dan pulih. Seperti antibodi lain yang diinduksi oleh vaksin SARS-CoV-2 dan digunakan dalam perawatan antibodi monoklonal, S2K146 menargetkan protein lonjakan virus.

Protein spike menempel pada protein yang ditemukan di permukaan sel yang disebut angiotensin-converting enzyme (ACE2). Ini kemudian memulai proses dimana virus memasuki sel. Wilayah protein lonjakan yang mengikat ACE2 disebut domain pengikatan reseptornya dan merupakan target utama antibodi setelah infeksi atau vaksinasi.

Salah satu cara antibodi terhadap SARS-CoV-2 mencegah infeksi adalah dengan mengikat domain pengikat reseptor protein lonjakan sehingga tidak dapat menempel pada ACE2. Namun, seiring waktu, varian, seperti omicron, memperoleh mutasi yang mengubah urutan asam amino dari domain pengikatan reseptor protein lonjakan sehingga tidak lagi dikenali oleh banyak antibodi yang melawannya. Ini disebut penghindaran kekebalan.

Untuk virus, ada kelemahan potensial dengan strategi ini: perubahan dalam domain pengikatan reseptor yang memungkinkannya keluar dari antibodi juga dapat merusak kemampuan protein lonjakan untuk mengikat targetnya pada sel, ACE2, dan memulai infeksi.

Protein lonjakan SARS-CoV-2, bagaimanapun, telah terbukti sangat mudah beradaptasi dan varian telah muncul dengan mutasi yang memungkinkan domain pengikat reseptor untuk melarikan diri dari antibodi yang ada melawannya sambil tetap dapat mengikat ACE2 dan memicu infeksi. Karena “plastisitas” mutasi yang luar biasa dari wilayah lonjakan yang terlibat dalam pengikatan ACE2, kata Veesler, banyak peneliti tidak berpikir antibodi yang menargetkannya akan secara luas menetralkan virus yang berbeda seperti SARS-CoV-2 dan SARS-CoV.

.S2K146 tampaknya berbeda. Area yang digunakannya untuk mengikat dan memblokir domain pengikat reseptor protein lonjakan hampir identik dengan wilayah yang mengenali reseptor ACE2. “S2K146 meniru kontak molekuler yang terbentuk dengan reseptor ACE2 dengan mengikat persis di mana protein lonjakan perlu menempel pada sel,” kata Veesler.

Akibatnya, setiap perubahan pada lonjakan virus yang mengurangi kemampuan antibodi untuk mengikatnya juga tampaknya mengurangi kemampuan virus untuk mengikat ACE2 dan menginfeksi sel.

Ini dibuktikan dalam percobaan yang dilakukan Veesler dan rekan-rekannya sebagai bagian dari penelitian mereka. Dalam percobaan ini, mereka mengekspos virus pengganti yang membawa protein lonjakan SARS-CoV-2 ke S2K146 untuk melihat apakah mutan pelarian akan muncul. Mereka melakukan ini puluhan kali, dan hanya satu mutan pelarian yang muncul. Tetapi kemampuannya untuk mengikat ACE2 sangat buruk sehingga tidak dapat mengalahkan virus aslinya. Temuan ini menunjukkan akan sangat sulit, meskipun bukan tidak mungkin, untuk varian muncul yang dapat menghindari S2K146 dan tetap fit, kata Veesler.

Sumber: Universitas Washington