Menjelaskan hubungan antara fibrosis paru-paru dan infeksi bakteri

Fibrosis paru idiopatik, juga sering disebut sebagai IPF, adalah penyakit yang menghancurkan yang ditandai dengan jaringan parut (fibrosis) jaringan paru yang berlebihan. Jaringan parut ini mencegah paru-paru berfungsi dengan baik, sehingga sulit bernapas.

Meskipun tidak banyak yang dapat membuat IPF lebih baik (prognosis 5 tahun lebih pendek daripada banyak kanker), ada beberapa hal yang memperburuknya, termasuk infeksi saluran pernapasan bakteri. Meskipun pasien IPF sangat rentan terhadap infeksi tersebut, apa yang mendasari kerentanan ini sebagian besar tidak diketahui.

Sebuah studi baru dari para peneliti di University of Michigan Medical School memberikan wawasan tentang persimpangan antara fibrosis dan infeksi. Menggunakan model tikus, para peneliti menunjukkan bahwa fibrosis menyebabkan cacat pada respons imun bawaan dan, sebagai akibatnya, menghambat kemampuannya untuk membunuh bakteri yang bermasalah. Temuan mereka menawarkan perspektif baru tentang hubungan antara fibrosis dan sistem kekebalan dan menjelaskan mengapa IPF menjadi predisposisi infeksi bakteri.

Memodelkan nexus infeksi IPF

“Studi ini membahas teka-teki lama di bidang IPF,” kata Bethany Moore, Ph.D., Ketua Departemen Mikrobiologi dan Imunologi di Fakultas Kedokteran Universitas Michigan dan penulis senior dalam penelitian ini. Artinya, tidak jelas apakah pasien rentan terhadap infeksi karena “mekanisme paru-paru mereka tidak bekerja lagi, sehingga menjebak bakteri di paru-paru, atau jika ada perubahan dalam respon imun mereka.”

Penelitian yang menangani teka-teki ini jarang dilakukan, sebagian karena mengumpulkan sampel dari paru-paru pasien IPF merupakan tantangan dan dapat memperburuk penyakit mereka. Untuk menghindari keterbatasan ini, para peneliti UM menggunakan model fibrosis tikus, di mana penyakit dipicu dengan pemberian bleomycin, obat kemoterapi, langsung ke paru-paru tikus.

“Secara klinis, salah satu toksisitas bleomisin yang membatasi adalah pasien akan mengalami perubahan fibrotik di paru-paru mereka,” kata Moore. “Dalam model kami, kami menggunakan efek buruk itu untuk keuntungan kami.”

Dengan merusak jaringan paru-paru tikus, bleomycin menyebabkan respons penyembuhan luka yang terganggu dan, setelah sekitar dua minggu, fibrosis.

Ketika datang untuk mengeksplorasi persimpangan antara IPF dan infeksi, Helen Warheit-Niemi, seorang mahasiswa pascasarjana di lab Moore dan penulis pertama studi tersebut, menarik dari beberapa penelitian terbaru yang menghubungkan spesies bakteri Staphylococcus dengan penyakit yang memburuk pada pasien IPF. Tahan methicillin Stafilokokus aureus (MRSA), khususnya, adalah “satu spesies yang sering diidentifikasi pada pasien IPF yang dirawat di rumah sakit dengan infeksi bakteri, meskipun kami tidak tahu mengapa,” kata mereka.

Untuk mengeksplorasi pertanyaan ini, Warheit-Niemi menantang tikus dengan fibrosis yang diinduksi bleomisin dengan MRSA, kemudian menguji berapa banyak bakteri yang bertahan di paru-paru mereka dari waktu ke waktu dibandingkan dengan tikus yang sehat. Khususnya, hewan dengan fibrosis memiliki konsentrasi MRSA paru yang lebih tinggi secara konsisten dibandingkan dengan tikus non-fibrotik, yang menunjukkan penurunan kemampuan untuk mengendalikan infeksi.

Apa yang mungkin menyebabkan cacat ini?

“Sudah diketahui bahwa pembersihan MRSA sebagian besar ditentukan oleh sel imun bawaan, terutama neutrofil dan makrofag,” kata Warheit-Niemi. “Kami beralasan bahwa, karena kami melihat gangguan pembersihan pada tikus fibrotik, itu mungkin karena cacat pada respons imun yang disebabkan oleh fibrosis.”

Untuk tujuan ini, ketika mereka mengisolasi makrofag dan sel neutrofil dari paru-paru tikus fibrotik dan menguji kemampuan mereka untuk membunuh MRSA di laboratorium, tim menemukan bahwa masing-masing terganggu dengan cara yang berbeda. Neutrofil terhambat dalam kemampuannya untuk direkrut ke dalam paru-paru dan melepaskan senyawa pembunuh bakteri, sementara makrofag rusak dalam kemampuannya untuk menelan sel bakteri.

Temuan ini menunjukkan bahwa sesuatu tentang lingkungan paru-paru fibrotik mengacaukan fungsi populasi sel ini, yang secara kolektif mengarah pada penurunan luas dalam respons imun bawaan.

Moore berkata, “Banyak orang telah melihat bagaimana makrofag dan neutrofil berkontribusi pada fibrosis, tetapi tidak ada yang membalikkan pertanyaan dan menanyakan bagaimana fibrosis memengaruhi kemampuan makrofag dan neutrofil untuk melawan infeksi. Di situlah kekuatan penelitian ini.”

Cacat di luar paru-paru

Anehnya, sel-sel kekebalan yang rusak secara fungsional ini tidak terlokalisasi di paru-paru. Setelah memeriksa neutrofil yang diisolasi dari sumsum tulang tikus fibrotik, Warheit-Niemi menemukan bahwa mereka memiliki kelemahan yang sama dalam kemampuan melawan MRSA.

“Hipotesis saya adalah bahwa sinyal dari paru-paru fibrotik menuju ke sumsum tulang dan mempengaruhi sel-sel yang berkembang dan matang di sana,” kata Warheit-Niemi.

Dengan demikian, penelitian ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa fibrosis mendatangkan malapetaka pada sel-sel kekebalan di dalam paru-paru, tetapi juga bahwa sinyal dapat melintasi paru-paru untuk menyebabkan masalah serupa di daerah tubuh lainnya. Apa sinyal ini, bagaimanapun, tetap menjadi misteri. Moore mematok ini sebagai titik awal kunci untuk penelitian masa depan, terutama mengingat potensi aplikasi klinisnya.

“Jika kami dapat mengidentifikasi sinyal ini, kami dapat mengembangkan strategi terapeutik untuk memblokirnya dan menjaga sel kekebalan pasien IPF dalam kondisi yang lebih baik untuk melawan infeksi,” katanya.

Sejalan dengan ini, sementara penelitian ini dilakukan pada tikus, ini membuka pintu untuk pemahaman yang lebih baik tentang hubungan antara fibrosis dan infeksi pada pasien manusia. Dari sudut pandang teknis, buktinya untuk defek imun sistemik yang dimediasi fibrosis berarti para peneliti berpotensi mengambil sampel sel dari darah pasien IPF dan mengukur kekuatan membunuh bakteri mereka. Secara klinis, temuan ini pada akhirnya dapat mengubah rejimen pengobatan dan kebiasaan perilaku mereka yang hidup dengan IPF.

“Di jalan, jika pasien IPF dirawat di rumah sakit dengan infeksi, hasil kami mungkin membantu membangun kerangka kerja untuk cara terbaik merawat mereka,” kata Warheit-Niemi, terutama jika sistem kekebalan pasien tidak berfungsi pada kapasitas penuh. .

Moore menambahkan, “Kami biasanya tidak memberi tahu pasien IPF bahwa mereka mengalami imunosupresi—tetapi mungkin demikian. Jika hasil kami bertahan pada manusia, dan kami pikir mereka akan melakukannya, ini bisa berarti pasien ini mungkin ingin mengambil tindakan pencegahan ekstra untuk pencegahan infeksi.

Sumber: Sistem Kesehatan Universitas Michigan